In origine alle dipendenze dell'Abbazia di Montecassino, Picinisco fece parte del contado di Atina. Le prime notizie storiche documentate risalgono al 1054 quando il capitano saraceno Pecenisco fece edificare il castello con funzioni difensive. Al fine di scongiurare nuovi attacchi nemici i duchi Cantelmo lo fecero successivamente ampliare e rinforzare. A partire dal XVII secolo il borgo registrò un grande sviluppo urbanistico che portò alla costruzione di palazzi gentilizi e al restauro delle antiche chiese impreziosite da affreschhi e stucchi. A fine dell'Ottocento si diede il via alla costruzione della prima delle quattro centrali idroelettriche di Castellone. Nel 1919 soggiornò in località Serre il celebre scrittore David Herbert Lawrence (autore de' "L'amante di Lady Chatterley"), che nella Valle di Comino trovò l'ispirazione per comporre il romanzo "La ragazza perduta".
Durante la guerra
Durante gli eventi della seconda guerra mondiale il paese, collocato nelle retrovie cassinesi,
risentì pesantemente del conflitto: i tedeschi occuparono la cittadina, rastrellarono gli ebrei rifugiati e fecero
sfollare gli abitanti. Bombardato e teatro di molte crudeltà, Picinisco
venne liberato il 29 maggio 1944 dalle truppe italiane.
Nel dopoguerra la crisi economica dovuta all'insufficienza delle risrse prodotte dalle tradizionali attività economiche
(pastorizia ed agricoltura) favorì una forte emigrazione che ridusse notevolmente il numero degli abitanti, spopolando
le frazioni.
Oggi
Parte integrante del Parco Nazionale d'abruzzo, Picinisco è una ricercata località di villeggiatura invernale e estiva grazie alla possibilità di effetturare interessanti escursioni naturalistiche, arrampicate e sport invernali nella vicina Prati di Mezzo. La frazione Fonte Scopella è famosa per le acque curative.
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